Aromatasehemmer - theoretisches Konzept und bisherige Erfahrungen in der Endometriosetherapie

Zusammenfassung

Die medikamentöse Behandlung der Endometriose bedarf der Optimierung. Alle modernen Behandlungsstrategien zielen derzeit auf die ovarielle Downregulation oder die Antagonisierung der Östrogeneeffekte am Endometrioseherd. Die Grundlagenforschung liefert hier wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung neuer, spezifischer Therapiestragien. So wurde kürzlich die Überexpression der Aromatase in Endometriosegewebe entdeckt. Die Aromatase (p450arom) ist für die Konversion der C19-Androgene in Östrogen in verschiedensten menschlichen Geweben verantwortlich. Die Aromataseüberexpression hat eine verstärkte lokale Östrogenbiosynthese zur Folge, die wiederum über die zelluläre Hochregulation der Cyclooxygenase-2 (COX-2) eine Stimulation der Prostaglandin E₂-Produktion nach sich zieht. Dadurch entsteht eine Art positiver Feedbackmechanismus zwischen beiden Systemen. Außerdem wurde die Defizienz der 17β-Hydroxysteroid-dehydrogenase Type II-Expression als eine weitere Abnormalität in Endometriosegeweben beschrieben, was die lokale Umwandlung von Östradiol in Östron erschwert. Im Gegensatz zum normalen Endometrium führen diese beiden molekularen Abberationen zu einer steigenden lokalen Konzentration von Östradiol und Prostaglandin E₂. In verschiedenen menschlichen Zelllinien sind diese wiederum mit Zellproliferation, Migration, Angiogenese, Apoptoseresistenz und sogar Invasivität assoziiert. Konsequenterweise werden die Aromatase und die COX-2 als therapeutische Targets angesehen. Spezifische Aromatase-Inhibitoren (wie Letrozol, Anastrozol oder Exemestan) oder selektive COX-2-Blocker (z. B. Celecoxib, Rofecoxib u. a.) sind viel versprechende, für andere Indikationen eingeführte Substanzen, die in kontrollierten klinischen Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit bei Endometriose geprüft werden mü ssen, um das Spektrum der derzeit verfügbaren Therapieoptionen zu erweitern.

Abstract

The medical treatment of endometriosis needs to be optimized. Therapeutic management strategies of endometriosis-associated pain or recurrent disease is primarily aimed at downregulating the ovarian function or at antagonizing the effect of estrogen in ectopic endometrial implants. In this context, basic research is delivering powerful tools for the possible developement of new, specific treatment modalities. Recently, aromatase overexpression has been detected in endometriotic tissue. Aromatase (p450arom) is responsible for conversion of C19 androgens to estrogen in several human tissues. Aromatase activity gives rise to local estrogen biosynthesis, which, in turn, stimulates prostaglandin E₂ production by upregulation of cyclooxygenase-2 (COX-2), thus establishing a positive feedback cycle. Another abnormality in endometriosis, i. e. the deficiency in 17β-hydroxysteroiddehydrogenase type-II (17β-HSD-Type-II) expression, impairs the inactivation of estradiol to estrone. In contrast to the eutopic endometrium, these molecular aberrations collectively favour accumulation of increasing amounts of local estradiol and prostaglandin E₂ in endometriosis. In several human cell lines, prostaglandin and estrogen concentrations are associated with proliferation, migration, angiogenesis, apoptosis resistance, and even invasiveness. Consequentely, aromatase and COX-2 are promising new therapeutic targets. In summary, specific aromatase inhibitors (such as Letrozole, Anastrozol or Exemestan) or selective COX-2 inhibitors (f. e. Celecoxib, Rofecoxib) are of great interesst to be studied in clinical trials in premenopausal woman with endometriosis to extend the spectrum of currently available treatment options.

Schlüsselwörter

Endometriose - Aromatase - Cyclooxygenase - Östradiol - Prostaglandine

Key words

Endometriosis - aromatase - cyclooxygenase - estradiol - prostaglandins

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